​勃林格殷格翰与Lupin达成7亿美元研发协议,扩展KRAS抑制剂布局

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今日,勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)发表声明 与Lupin Pharmaceuticals公司达成一项研发协议。本协议旨在将勃林格殷格翰的在研KRAS抑制剂与Lupin的新型MEK抑制剂(LNP3794)构成组合疗法,专注于治疗携带致癌KRAS基因突变的胃肠道、肺癌等癌症类型。

辦法 协议条款,Lupin将获得2千万美元的预付款,以及可超过7亿美元的未来里程碑付款。

RAS家族蛋白广泛表达于各类真核生物,它们在细胞内有某种生活情况表:与GDP结合的非激活情况表和与GTP结合的激活情况表。RAS蛋白正是通过在某种生活情况表之间的切换,来调控包括MAPK信号通路(RAS-RAF-MEK-ERK)在内的多个下游通路。MAPK通路控制了包括增殖、分化、存活和血管生成在内的哪几个关键细胞活动,而MEK是其中关键的蛋白激酶。

RAS家族蛋白主要分为三大类:KRAS、HRAS、NRAS,其中KRAS是最常见的致癌基因之一。KRAS突变处在在超过90%的胰腺癌,40%的结直肠癌,以及100%的肺腺癌病例中,其处在在转移性癌症的比例为1:7。临床前研究表明,RAS与MEK抑制剂联用,可不可以比单独使用更有效地减缓肿瘤生长。

否则RAS蛋白底部形态平滑,其棘层结合小分子的疏水性口袋不用说明显,否则在过去100多年来,RAS家族被认为是某种生活“不可成药”的蛋白。最新研究结果显示,勃林格殷格翰在研KRAS抑制剂BI-2852,可不可以在纳摩尔级别的亲和度结合到RAS蛋白的开关I/II口袋(switch I/II pocket)上,并抑制KRAS的GDP-GTP循环途径,这与共价结合的KRAS G12C抑制剂机理不同。

▲BI-2852的分子底部形态式(图片来源:参考资料[2])

“本次公司战略合作 使用勃林格殷格翰的KRAS抑制剂与Lupin的新型MEK抑制剂构成创新组合疗法,用于治疗激活型KRAS驱动的癌症,以期为哪几种患者提供更有效和持久的缓解,”勃林格殷格翰全球癌症研究主任Norbert Kraut博士说:“相信这次公司战略合作 将大大加强当我们歌词 的KRAS项目。当我们歌词 已开发出了综合的治疗方案,将成功地从源头制约KRAS-RAF-MEK-ERK这种 致癌的信号通路。”

[1].Boehringer Ingelheim Expands KRAS Cancer Program with Lupin’s Clinical Stage MEK Inhibitor Compound.Retrieved Sep.4,2019,https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/expansion-kras-cancer-program-mek-inhibitor-tissue/

[2].Fesik.et al.(2019)Drugging an undruggable pocket on KRAS.PNAS.https://doi.org/10.1073/pnas.1904529116

KRAS抑制剂频获突破,“不可成药”靶点将成为历史?

第20届世界肺癌大会(WCLC 2019)即将在本周末在西班牙的巴塞罗那开幕,而本届大会备受关注的焦点之一是安进(Amgen)公司的KRAS抑制剂AMG 510在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者时的最新数据。自从安进公司在今年的ASCO年会上首次发表声明 AMG 510在临床试验中的积极结果,靶向这种 “不可成药“靶点的研究再度成为业界关注的热点。今天药明康德内容团队将与读者介绍这种 肿瘤学领域最著名的致癌基因之一,以及靶向KRAS研究的最新进展。

图片来源:参考资料[1]

KRAS——人类癌症中最常见的致癌基因

KARS基因编码的蛋白是某种生活小GTP酶(small GTPase),它属于RAS超蛋白家族。在细胞内,KRAS蛋白在失活和激活情况表之间转变,当KRAS与鸟苷二磷酸(GDP)结合时,它处在失活情况表,当它与鸟苷三磷酸(GTP)结合时,它处在激活情况表,否则可不可以激活下游信号通路。KRAS在失活与激活情况表之间的转换受到两类因子的调节。一类是鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF),这类蛋白催化KRAS与GTP的结合,从而助于KRAS的激活,其中包括SOS蛋白。另一类是GTP酶激活蛋白(GAP),这类蛋白助于助于与KRAS结合的GTP水解成为GDP,从而抑制KRAS的活性。

图片来源:参考资料[1]

大主次细胞中的KRAS处在失活情况表,当它被激活后,可不可以激活多条下游信号通路,其中包括MAPK信号通路,PI3K信号通路,和Ral-GEFs信号通路。哪几种信号通路在助于细胞生存、增殖和细胞因子释放方面具有重要作用。

RAS是人类癌症中最常冒出突变的致癌基因,而KRAS是RAS家族中最常冒出的亚型,KRAS基因突变占RAS基因突变总数的86%。在人类癌症中,KRAS基因突变冒出在接近90%的胰腺癌中,100-40%的结肠癌中,15-20%的肺癌中(大多为NSCLC)。它也会在胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌症类型中冒出。

KRAS基因上冒出的基因突变大多数冒出在密码子(codon)12、13和61上。底部底部形态研究表明,哪几种基因突变大多干扰KRAS水解GTP的能力。这类,最常见的KRAS G12C突变影响GAP蛋白与KRAS的结合,从而抑制GAP刺激的GTP水解。否则GTP酶水解能力的下降,更多的KRAS蛋白与GTP结合,导致 处在激活情况表的KRAS逐渐积累。

研究表明,致癌的KRAS基因突变除了直接助于肿瘤细胞的增殖生和熟存以外,还助于对肿瘤微环境产生影响。携带KRAS基因突变的肿瘤细胞助于分泌多种细胞因子、趋化因子、生和熟长因子,包括IL-6,IL-8,IL-23,CCL9,hedgehog等等。哪几种因子助于对肿瘤微环境中的基质细胞(stroma cells)进行重编程。这类,IL-6和IL-8助于在胰腺癌和肺癌中维持基质的炎症表型。而肿瘤细胞分泌的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)助于刺激髓源抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSC)对肿瘤的浸润,从而抑制抗肿瘤免疫反应。

靶向KRAS的药物开发策略

基于KRAS异常激活在癌症进展中的重要性和KRAS基因突变在人类癌症中的普遍性,KRAS老会 是药物开发人员关注的靶点。目前有多种策略靶向KRAS蛋白和与之相关的信号通路。

直接靶向KRAS突变体

理论上,用小分子靶向KRAS与GTP结合的位点可不可以抑制KRAS和GTP的相互作用。确实这种 策略在靶向其它蛋白激酶方面获得了成功,否则KRAS与GTP的亲和力非常强,否则细胞中GTP浓度非常高。这让直接靶向KRAS的GTP结合位点的抑制剂先要生效。这也是让KRAS获得“无法成药“性的重要导致 之一。

近年来,针对KRAS突变体的共价抑制剂研究的突破让通过异构位点(allosteric)靶向KRAS突变体成为否则。在KRAS G12C突变体中,与突变生成的胱氨酸共价结合的小分子更倾向与和GDP结合的KRAS蛋白相结合。而这种 结合降低GTP与KRAS的亲和力,同去阻碍GEF催化GTP替换GDP,将KRAS G12C突变体锁死在失活情况表。

KRAS G12C突变体上这种 结合“口袋“的发现催生了多款靶向KRAS G12C突变体的小分子共价抑制剂。其中安进公司的AMG 510是首款发表声明 临床试验结果的KRAS G12C抑制剂。Mirati Therapeutics公司的MRTX849就否则进入1/1b期临床试验,预计今年秋天将发表声明 试验结果。该公司的另一款KRAS G12C抑制剂MRTX1257仍然处在临床前开发阶段。Wellspring Biosciences公司开发的ARS-3248的IND申请否则获得FDA批准。Janssen Biotech将接手进行1期临床试验和后续的临床开发。

除了哪几种进入临床开发的KRAS G12C抑制剂以外,勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)近日在PNAS上发表的研究表明,该公司发现了助于以纳摩尔级别与KRAS蛋白结合的小分子抑制剂,这款名为BI-2852的小分子抑制剂结合的“口袋“与已有的KRAS G12C抑制剂不同,它与KRAS的结合助于影响到KRAS与GEF,GAP和下游效应子的结合。在体外试验中,这款抑制剂助于在携带KRAS基因突变的细胞中起到抗增殖作用。勃林格殷格翰计划以这种 款抑制剂为基础,开发更为强效和具有特异性的KRAS抑制剂。

Mirati公司还有一款KRAS抑制剂旨在抑制KRAS G12D突变体。

靶向调节KRAS活性的蛋白

否则KRAS蛋白的“不可成药“性,靶向调节KRAS活性的蛋白成为间接靶向KRAS的4个 多研究方向。GEF助于催化GTP与KRAS的结合,否则抑制GEF功能的抑制剂可不可以间接降低KRAS的活性。目前,勃林格殷格翰的研发管线所含一款SOS1抑制剂,SOS1是催化GTP与KRAS结合的某种生活GEF。

4个 多多受到关注的靶点是SHP2,它是某种生活蛋白酪氨酸磷酸酶,对RAS/MAPK信号通路具有调控作用。科学研究表明,抑制SHP2活性可不可以与包括MEK抑制剂等其它治疗辦法 结合,增强对携带KRAS基因突变的肿瘤细胞的杀伤效果。诺华公司和Revolution Medicines公司就有SHP2抑制剂处在临床开发阶段。诺华公司近日也与Mirati公司达成公司战略合作 协议,将检测该公司的SHP2抑制剂TNO155与Mirati公司的KRAS G12C抑制剂MRTX849联用的效果。

间接靶向KRAS的策略

绕过KRAS蛋白不足英文小分子药物结合靶点的4个 多多辦法 是通过创新治疗模式间接KRAS蛋白。在这方面,靶向蛋白降解剂,RNAi疗法,反义寡核苷酸疗法和癌症疫苗就有研究人员探索的方向。目前,靶向KRAS的蛋白降解疗法和RNAi疗法仍然处在早期开发阶段。阿斯利康与Ionis公司公司战略合作 开发的靶向KRAS的反义寡核苷酸疗法AZD4785否则被中止。在靶向KRAS的癌症疫苗方面,Elicio公司的KRAS癌症疫苗ELI-002在临床前试验中助于引发对KRAS蛋白突变体的强力免疫反应,导致 T细胞对表达KRAS突变体的靶细胞产生强大的细胞裂解功能。Moderna公司就有一款靶向KRAS的mRNA癌症疫苗处在1期临床研究中。

确实大多数靶向KRAS的研究仍然处在临床前和早期临床阶段,否则可喜的是,在长期被认为“不可成药”事先,靶向KRAS的新药研发重新复苏否则日渐升温。当我们歌词 期待在本周末的世界肺癌大会上看完AMG 510的最新结果,也预祝针对KRAS的多项新药研发早日获得突破性进展,为广大癌症患者造福。

[1]Liu et al.,(2019).Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy.Acta Pharmaceutica Sinica B,https://doi.org/10.1016/j.apsb.2019.03.002

[2]Astra’s first attempt fails,but there’s no giving up on KRAS.Retrieved September 5,2019,from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/trial-results/astras-first-attempt-fails-theres-no-giving-kras

[3]Kessler et al.,(2019).Drugging an undruggable pocket on KRAS.PNAS,https://doi.org/10.1073/pnas.1904529116

[4]Structure-Based Drug Discovery of MRTX1257,a Selective,Covalent KRAS G12C Inhibitor with Oral Activity in Animal Models of Cancer.Retrieved September 5,2019,from https://www.mirati.com/wp-content/uploads/2018/12/KRAS-Poster-AACR-RAS.pdf

[5]Mai and Lito,(2018).A treatment strategy for KRAS-driven tumors.Nature Medicine,https://doi.org/10.1038/s41591-018-0111-x

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